Ύστερα από την κατάληψή της από τους Οθωμανούς, η Κύπρος διαιρέθηκε σε 16 διοικητικές περιοχές, τα κατηλλίκια. Με τη Λευκωσία συνενώθηκαν τα κατηλλίκια της Ορεινής, της Κυθρέας, της Μεσαορίας, της Αμμοχώστου και της Καρπασίας.

Όλοι οι κάτοικοι έγιναν ραγιάδες, υπήκοοι της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας, και υποχρεούνταν να εργάζονται μία ημέρα την εβδομάδα στα κρατικά κτήματα και να πληρώνουν φόρους. Πολλοί κάτοικοι έφυγαν κρυφά από την Κύπρο για τη Βενετία ή αλλού, ενώ με ειδικά διατάγματα ήλθαν από την Ανατολία για εγκατάσταση έποικοι – χριστιανοί και μουσουλμάνοι.

Η Λευκωσία ήταν η έδρα του διοικητή της Κύπρου, που έφερε τον τίτλο του μπεηλέρμπεη. Στην πόλη διέμεναν επίσης τέσσερεις αγάδες για τη φύλαξη του θησαυροφυλακίου και για τη συλλογή και την κατανομή των φόρων. Η πόλη ήταν επίσης η έδρα του καδή, του Οθωμανού δικαστή, που είχε και θρησκευτική εξουσία αφού έφερε και τον τίτλο του μουλλά. Σημαντική εξέλιξη στην ιστορία της Λευκωσίας υπήρξε και η επιστροφή και η εγκατάσταση στην πόλη του Ελληνορθόδοξου αρχιεπισκόπου.

Κατά τα πρώτα χρόνια της οθωμανικής διακυβέρνησης, εφαρμόστηκε στο νησί ο θεσμός του δραγομάνου ή δραγουμάνου (διερμηνέας). Οι δραγομάνοι εκλέγονταν από τους αρχιερείς και τους προκρίτους. Την άνοδό τους στο αξίωμα αναγνώριζε με ειδικό φιρμάνι ο σουλτάνος και σε αυτόν ήταν υπόλογοι, ενώ διατηρούσαν το δικαίωμα να επικοινωνούν απευθείας μαζί του στην Κωνσταντινούπολη. Είχαν την ευθύνη της απογραφής του πληθυσμού και της εκτίμησης της περιουσίας του για σκοπούς φορολογικούς. Οι δραγομάνοι της Κύπρου είναι γνωστοί και ως «Δραγομάνοι του Σεραγιού». Γνωστός δραγομάνος της Κύπρου ήταν ο Χατζηγεωργάκης Κορνέσιος.

Η Λευκωσία κατά την Οθωμανική Περίοδο εξακολουθούσε να είναι το βασικό εμπορικό κέντρο της Κύπρου, με κυριότερα εξαγώγιμα προϊόντα το κρασί, το βαμβάκι και το σουσάμι. Σημαντικά, επίσης, ήταν τα παζάρια στη Λευκωσία· ιδιαίτερα φημισμένο υπήρξε το Γυναικοπάζαρο, που άνοιγε κάθε Παρασκευή.